Cardinali y la Melatonina

Cuando en 1969 publiqué en una revista científica internacional la primera descripción de la producción de melatonina por la retina de un mamífero, como resultado de experimentos realizados en el país como becario del CONICET, no sospechaba que este compuesto se convertiría un cuarto de siglo más tarde en una de las armas más promisorias para modificar nuestros tiempos internos, o relojes biológicos. Por ese entonces la melatonina se consideraba el producto de secreción de una glándula cerebral ignota, la pineal, de función imprecisa, y como se sostenía casi unánimemente, "con función vestigial en el hombre"...

Durante 1971 y 1972 continué los estudios iniciados en Buenos Aires en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). En colaboración con el Prof. Richard Wurtman, describimos cómo la luz ambiental afecta la secreción de la melatonina, cómo se transporta la melatonina en la sangre y cómo es procesada esta señal por el cerebro.

De retorno a la Argentina, continué hasta hoy con estos estudios en el CONICET y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Junto con mis colaboradores demostramos varios aspectos básicos de la acción de la melatonina en el sistema nervioso central, entre ellos la primera descripción de los receptores cerebrales para la melatonina y de los necanismos neuronales implicados en su actividad, información hoy central para interpretar su efecto farmacológico.

Al cabo de casi 25 años, está demostrado que la glándula pineal no sólo no es vestigial en el hombre sino que posee la única y muy curiosa propiedad de servir con conversor biológico de la información sobre la luz y oscuridad y ser parte central del sistema de control de nuestros ritmos biológicos (RECUADRO). La melatonina se secreta hacia la circulación, donde presenta un ritmo diario con máximos durante el período de oscuridad. Es una verdadera "hormona de la oscuridad", código químico de la noche y de sus efectos sobre el organismo..

De aquí que nuestro interés mayor en el estudio de la melatonina radique en sus posibilidades terapéuticas como regulador natural del ritmo de sueño-vigilia. Estudios básicos y clínicos, entre ellos los de nuestro laboratorio, así lo indican. La melatonina restablece un sueño normal en individuos sometidos a desincronizaciones por causas externas (vuelos transmeridianos, trabajo en turnos) o internas (envejecimiento, alteraciones emocionales, enfermedades crónicas). La razón de este efecto es que en estos casos se verifica o una alteración en el ritmo diario de melatonina (con máximos fuera de los habituales durante la noche) o, como en el caso de los ancianos o enfermos crónicos, existe una disminución de la amplitud del ritmo diario del compuesto pineal.

Un área de aplicación natural de la melatonina es la de las alteraciones del sueño en los ancianos. Se estima que gran parte de la consulta clínica en individuos de más de 65 años (más del 50 % en algunas estadísticas) se refiere a trastornos del sueño. Estos trastornos conspiran contra la calidad de vida del anciano y constituyen un severo impedimento para su inserción familiar y social.

La conducta estereotipada del anciano, con alerta disminuida durante el día e insomnio temprano matutino, indican la naturaleza íntima de esta alteración del sueño. Se trata de una alteración de los ritmos biológicos, con disminución de la amplitud de estos ritmos. Un ejemplo basta para ilustrar esta alteración: piénsese en la situación del adolescente, con ritmos vigilia-sueño muy bien consolidados (estado alerta óptimo durante el día, sueño profundo durante la noche). El envejecimiento cerebral, con muerte de poblaciones neuronales críticas, se acompaña de una marcada amortiguación de estos ritmos: el anciano no está ni bien despierto durante el día, ni bien dormido durante la noche...

Hemos verificado la eficacia de la melatonina para recuperar la calidad del sueño en diversos estudios en grupos de pacientes de edad mayor a 50 años con trastornos del sueño y tratados con 3 mg de melatonina (MelatolR), 1 h antes de la hora esperada de sueño. La evaluación mediante cuestionarios diarios de sueño y de alerta, indicó que con una latencia de 3 a 5 días, el tratamiento con melatonina aumentó significativamente la evaluación subjetiva de mayor calidad del sueño y del alerta, reduciéndose o suprimiéndose el consumo de psicofármacos en 65-70% de los casos. Por lo anteriormente analizado en relación a la actividad fisiológica de la melatonina, este efecto terapéutico se vincula a la restitución de la amplitud de la señal sincronizadora.

En el Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina estamos llevando a cabo también otros estudios sobre las alteraciones cronobiológicas del envejecimiento. Una adecuada planificación de la actividad física, la exposición a la luz, junto con la administración de melatonina son medios eficaces para aumentar la amplitud de los ritmos biológicos en nuestros animales de experimentación.

Si bien la melatonina tiene muy baja toxicidad y no ha presentado efectos indeseados agudos demostrables en seres humanos, se carece de información sobre sus efectos a largo plazo. Por lo tanto, y como en el caso de toda nueva medicación, es necesario un mecanismo eficaz de farmacovigilancia que permita su monitoreo a través del tiempo.

En el principio fue la nada. Después se crearon los días. Y después la sucesión de los días y las noches. En este momento existía ya una materia inorgánica con elementos periódicos impresos de tal forma que la vida que pudiera organizarse en torno a ella debía ya ser necesariamente rítmica. Debido a estos acontecimientos, que tuvieron lugar millones de años atrás, nos enfrentamos cotidianamente con una realidad de nuestra constitución biológica: somos organismos periódicos, en fase con ciclos geofísicos de gran regularidad, el día, el mes o el año.

Somos depositarios tanto de un reloj como de un calendario biológico. Una de las ramas de la Biología, la Cronobiología, persigue comprender y explicar las bases biológicas de estas variaciones, es decir, cómo percibimos, reaccionamos, actuamos, aprendemos y recordamos de manera periódica.

Esta capacidad temporal de los seres vivos es de máxima utilidad adaptativa, ya que les permite anticipar y explotar a su favor los momentos más adecuados del día, mes o año para su fisiología, y les sirve para sincronizar sus capacidades a las mayores probabilidades de éxito. En conjunción con el Sol, la Luna y las estrellas, la organización temporal también contribuye a la orientación geográfica para la actividad migratoria, de la misma forma en que un cronómetro y un sextante capacitan a un navegante para encontrar su rumbo. Es decir, los seres vivientes están extraordinariamente adaptados a sus ambientes rítmicos y se han vuelto periódicos en diversos aspectos de su fisiología y conducta.

Presentan así los llamados ritmos biológicos, es decir, variaciones periódicas en sus parámetros fisiológicos y conductuales. Estos ritmos biológicos son en parte respuestas directas al ambiente y en parte indirectas a través de una compleja organización interna temporal. Los "medidores biológicos del tiempo" están ubicados en el sistema nervioso central.

Aunque estas observaciones no indican en forma concluyente que exista un reloj biológico en el hombre, sí sugieren la presencia de un orden temporal fisiológico. Los primeros estudios para demostrarlo fueron realizados en la década del 60, en voluntarios mantenidos durante días, semanas, y hasta meses, en "bunkers" especialmente diseñados para un aislamiento total. Estos individuos no recibían ninguna señal proveniente del exterior que pudiera servir de clave temporal para la sincronización.

En el "vacío temporal" del "bunker", los individuos mantienen su rutina de sueño y descanso de acuerdo a sus relojes corporales. Estos estudios indican inequívocamente la existencia de relojes biológicos en el hombre, con mantenimiento de una rutina completa de vigilia y descanso en ausencia de señales externas. En aislamiento, los ritmos humanos presentan un período de algo más de 24 horas. Es decir, el hombre no escapa a la regla general observada en todas las especies animales, sean vertebrados o invertebrados.

Son varias las observaciones que avalan que poseemos un "cuerpo circadiano". Prácticamente no existe función orgánica que no muestre una periodicidad de 24 h. Estos ritmos son la consecuencia de la actividad de los dos grandes sistemas de comunicación del organismo, el sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo, que cambian, bajo el control de oscilador primario (o reloj biológico cerebral), en función de la hora del día.

Los ritmos biológicos repercuten en forma directa en el rendimiento humano. Se producen claras fluctuaciones diarias en la memoria, tiempo de reacción, destreza manual y apreciación subjetiva del estado de alerta. No sólo la evaluación objetiva de la performance muestra cambios diarios: cuando se solicita a un individuo que consigne su estado horario de emocionalidad, alerta, etc., también emerge claramente un patrón circadiano que coincide con el determinado objetivamente.

La Cronobiología ofrece información valiosa para mejorar la capacidad de adaptación del hombre al mundo interconectado, sin horarios, de los albores del Siglo XXI. Esta "Aldea Global" es hoy anticipada por realidades como la de las emisiones televisivas (p.ej., la CNN) que se efectúan en forma constante a lo largo de 24 horas, o el sistema financiero internacional, activo durante la mayor parte de las 24 horas.

Los seres humanos no estamos bien preparados para adaptarnos a los requerimientos de trabajo prolongado, de turnos rotatorios de trabajo, o de vuelos transmeridianos, en las cuales se producen desincronizaciones repentinas entre las señales ambientales y los ritmos biológicos.

El Dr. Daniel P. Cardinali es Médico y Doctor en Ciencias Biológicas. Se desempeña actualmente como Profesor Titular y Director del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Es también Investigador Superior del CONICET y Catedrático de Fisiología en la Universidad de Cantabria, Santander, España.

Como Investigador Superior del CONICET dirige un grupo de investigación en Cronobiología de prestigio internacional. Ha recibido numerosos premios nacionales e internacionales por sus trabajos sobre la fisiología de los ritmos biológicos y de la melatonina, tre ellos, el premio "Curt Richter", instituido por la Sociedad Internacional de Psiconeuroendocrinología en homenaje al iniciador de los estudios sobre los ritmos biológicos, la beca Guggenheim, el Doctorado "honoris causa" en Medicina de la Universidad Complutense de Madrid y el título de Académico de la Real Academia de Medicina de España.

El Dr. Cardinali es editor asociado de varias publicaciones científicas nacionales e internacionales. Es actualmente Vicepresidente del Melatonin Club, con sede en París, y miembro del Consejo Directivo de la European Pineal Society, Copenhagen.